一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰病理审计研究工作所的 van Zeijl 有约期对卵巢癌的（上新）常规病患顺利进行了系统会综述，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有多万人死于卵巢癌，其发病叛将仍逐年持续增长，现今 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年共存叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年共存叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，某种程度有别于手术都很难实质性实质性提高共存叛将，不能借助常规病患技术手段。

系统会载体病患和免疫疗法已被证实有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切掉卵巢癌的关的 II/III 期病理实验，以检验（上新）常规病患对高风险卵巢癌的。

常规病患

常规病患的病理实验主要集里面在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，其余部分病理实验针对高风险 II 期病人或 IV 期病人。病患方式除此以外立体化疗、免疫病患、干扰素、接种、防 CTLA-4 免疫反应、防 PD-1 免疫反应、BRAF 和 MEK 肽（参考图 1）。

图 1 卵巢癌系统会病患的发展

1． 立体化疗

尽管自由基叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性卵巢癌的基准病患解决方案，里面位共存为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性研究工作。

2． 免疫病患

免疫疗法是通过需要的话病人免疫系统会、提高免疫需要的话来对防结核病，技术的发展前景不错。由于卵巢癌是免疫原性最强的结核病之一，有约数十年该领域研究工作最常， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意常用常规病患，2011 年开始免疫检查点肽不断普及立体化，这些免疫疗法有较低的自由基叛将、更长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病患后半期卵巢癌的效果并未得到证实，FDA 同意 IFNa 常用常规病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 实验（RCT），该实验表明高剂量 IFNa 并不需要顺延无复发共存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作表明本品有毒极好。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证实 IFNa 能顺延远期无移出共存（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个原因就是其严重的有毒主导作用严重降低了病人的共存质量。未来研究工作应致力于识别受益于 IFN 病患的亚组人群，以避免无获利人群接受不必要的病患。现今发现PEG（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已启动的高风险卵巢癌常规病患的 III 期病理实验

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对应判读性研究工作往南OS, RFS, QoL, 有毒静止状态R启动时间段20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹唑

对应1年高剂量分拆IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 有毒

静止状态

C

启动时间段

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹唑

对应

临床实验

往南

OS, RFS, QoL, 有毒

静止状态

F

启动时间段

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母唑

对应

1 年高剂量分拆 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 有毒

静止状态

R

启动时间段

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母唑

对应

临床实验

往南

OS, RFS

静止状态

R

启动时间段

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹唑和临床实验匹配纳武唑

对应

1 年纳武唑和临床实验匹配伊匹唑

往南

OS, RFS

静止状态

C

启动时间段

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对应

临床实验

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

静止状态

C

启动时间段

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理事件

1 年达拉菲尼或曲美替尼

对应

临床实验

往南

OS, RFS, 安全性

静止状态

C

启动时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-PEG立体化，IFN-干扰素，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存病患

2) 接种

卵巢癌接种可抑止持续性的免疫自由基以阻止移出。卵巢癌蛋白质表达多种不尽相同的关的免疫，最很好的接种是能包含所有关的免疫外免疫递呈蛋白质（APC）识别并抑止充分的免疫需要的话。后半期免疫异质性和抑止的类固醇相对较弱，此时接种显然更好地发挥主导作用。

利用自体蛋白质产生的接种是典型的个体立体化病患，但制备这些接种为时很长，这给同种异体接种的技术的发展留下了室内空间。既往病理实验表明现今的同种异体接种的欠佳，有些甚至显然沾染，而自体接种前景不错，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状蛋白质（DC）病患 III/IV 期术后病人，6.4 年里面位随访期之后有 1/3 病人无病共存且至少 50% 的病人能活。

3) 防 CTLA-4 免疫反应

蛋白质有毒 T 蛋白质关的免疫 4（CTLA-4）是免疫检查点复合物肽，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑制 T 蛋白质功能性，进而削弱病人自身的免疫自由基。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 蛋白质活立体化和增殖。病理医师需要举动伊匹唑的不良反应，最常见的不良自由基除此以外病症、肠癌、自主神经系统会副产物（如轴突机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项研究性 III 期 RCTs 均表明伊匹唑很大实质性提高 III-IV 期病人里面位 OS，28.5% 的病人性疾病得到了管控。因此国家保健食品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹唑常用 III 和 IV 期不可切掉卵巢癌病人的病患。现今有数项病理实验仍在顺利进行，以研究工作不尽相同剂量伊匹唑针对不尽相同再行病人的。

4) 防 PD-1 免疫反应

就其死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共抑制复合物。正常组织里面 PD-1 与其共价键 PD-L1 紧密结合后并不需要抑制过度的免疫需要的话，维持免疫耐受。卵巢癌蛋白质表达 PD-L1 并不需要抑制 T 蛋白质活立体化和增殖，防 PD-1 免疫反应并不需要阻断这一主导作用。

来得伊匹唑，防 PD-1 免疫反应的不良反应较少发生但有毒相当，主要的不良反应除此以外病症、肠癌、结核病甚至肝衰竭、遗传性性疾病、肾炎、肾功能性减退以及红肿、瘙痒症等皮容有毒自由基。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 免疫反应纳武唑和帕母唑常用病患不可切掉的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，月初底 FDA 同意联合技术的发展纳武唑和伊匹唑病患后半期卵巢癌。研究工作证实纳武唑很大实质性提高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的病理实验非常防 PD-1 免疫反应与防 CTLA-4 免疫反应或 IFNa 的，以及防 PD-1 免疫反技术的发展于可切掉后半期卵巢癌病人的，现今实验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的卵巢癌病人存在 BRAF 性状，性状与光照有关。需要的话的苏氨酸转移酶 BRAF 通过需要的话丝裂原活立体化磷酸立体化（MAPK）通路在蛋白质增殖里面发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的组氨酸转移酶。

研究工作表明 BRAF 肽威罗菲尼和达拉菲尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 性状的病人产生强烈的需要的话，但 6～8 月初后病人会出现乙型肝炎和性疾病困难重重，这种乙型肝炎其余部分是由于 BRAF 再需要的话或 MEK 性状（参考图 2）。

联合技术的发展 BRAF 肽和 MEK 肽并不需要顺延 PFS 和 OS，增大自由基叛将。常见的本品副产物除此以外关节痛、疲劳、病变、麻木和病症，BRAF 肽还能诱发容危害，如红肿、变色、过度角立体化，甚至皮容。

图 2 BRAF 肽发生乙型肝炎的原理

上新常规病患

上新常规病患不仅能改善对等的预后，还能实质性提高手术切掉叛将和局部管控叛将，其并不需要通过监测自由基和术后病理顺利进行检验，对上新常规病患不需要的话的病人可以替换成更合适的处理事件。高风险卵巢癌的上新常规病患还处在后半期阶段性，以免疫病患为主，除此以外干扰素、防 CTLA-4 免疫反应、防 PD-1 免疫反应、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，关的病理实验仍在顺利进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤大肠杆菌，2016 年被同意常用病患后半期卵巢癌。T-VEC 并不需要在蛋白质里面复制并刺激这些蛋白质产生粒蛋白质-巨噬蛋白质集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质催立体化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）常规病患在后半期卵巢癌的不错引起了最常的关注，大家都在翘首期盼 III 期病理实验的测试结果，鉴于后期实验判读到的不良流血事件致使病人生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要看重共存质量的检验。

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出版人： 汪宇慧